Il dieci febbraio 2010 Edoardo Reja diventò l’allenatore della Prima Squadra della Capitale dopo aver rescisso il contratto con i croati dell’Hajduk Spalato. Nella partita d’esordio sulla panchina biancoceleste affronta il Parma al Tardini, vincendo per 2-0 grazie ai gol di Stendardo e Zàrate, riuscendo così a far uscire la Lazio dalla zona retrocessione e superando, successivamente, in un colpo solo Livorno, Catania e Udinese.

In quella stagione l’ultima vittoria in trasferta era arrivata il 31 agosto contro il Chievo, partita vinta per 2-1. Il tecnico goriziano riuscì a conquistare la salvezza matematica alla penultima di campionato contro il Livorno in trasferta, match vinto per 2-1 grazie alle reti di Brocchi e Rocchi. La stagione terminò con 46 punti all'attivo, di cui 24 conquistati dal suo subentro. Nella seconda stagione, nel 2010/2011, Reja perse all’esordio casalingo con la Sampdoria per 2-0, ma grazie a una serie di risultati positivi alla sesta giornata la Lazio si posizionò prima in classifica e, tre giornate più tardi, tagliò il record di punti (22) dopo nove giornate nella storia biancoceleste. La stagione vide la Lazio posizionarsi al quinto posto con 66 punti che permetteranno alla squadra di qualificarsi in Europa League.

Nella terza stagione, la 2011-2012, vinse i due derby, all’andata grazie alla rete allo scadere di Klose e al ritorno tramite il gol di Mauri: entrambe le stracittadine finite 2-1 per la compagine biancoceleste. In Europa League la squadra di Reja venne eliminata ai sedicesimi contro i futuri campioni della competizione, l’Atletico Madrid di Simeone. La stagione della Prima Squadra della Capitale si concluse al quarto posto in classifica e annessa qualificazione in Europa League. Edy Reja, infine, tornò alla Lazio nel gennaio del 2014, dopo l’esonero di Vladimir Petkovic riuscendo a conquistare 36 punti in 21 partite e chiudendo il campionato alla nona posizione in classifica.